Introduits dans les années 1940 avec la mise sur le marché de la pénicilline, les antibiotiques sont une classe de médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes. Plus d’une centaine d’entre eux ont été mis au point au cours de la seconde moitié du XXe siècle et sont apparus comme un miracle de la médecine moderne. Aujourd’hui, ils constituent la classe de médicaments la plus utilisée en médecine. Nous comptons sur les antibiotiques pour traiter de nombreuses infections telles que les infections urinaires, l’angine streptococcique ou certaines pneumonies. Cependant, , avant même que les antibiotiques ne soient commercialisés, les scientifiques ont observé que la résistance aux antibiotiques pouvait se produire. En 1945, l’année où il a reçu le prix Nobel pour sa découverte de la pénicilline, Alexander Fleming a lancé un avertissement : “Il y a un danger que l’homme ignorant puisse facilement se donner une dose insuffisante et, en exposant ses microbes à des quantités non mortelles du médicament, les rendre résistants” La résistance est en effet apparue rapidement à la suite de l’utilisation d’antibiotiques, conduisant à l’émergence de bactéries multirésistantes, également connues sous le nom de superbactéries. En général, seules certaines bactéries mutent spontanément leurs gènes pour devenir résistantes aux médicaments, mais ces germes sont désavantagés en l’absence d’antibiotiques. Si les gens prennent de faibles doses d’antibiotiques, les bactéries non résistantes sont tuées, tandis que les quelques mutants qui sont résistants peuvent survivre. Elles se multiplieraient alors et prendraient le dessus.

En 2014, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a publié son premier rapport mondial sur la résistance aux antimicrobiens, qui révèle que “cette grave menace n’est plus une prédiction pour l’avenir, elle se manifeste dès maintenant dans toutes les régions du monde et peut toucher n’importe qui, à n’importe quel âge, dans n’importe quel pays” Les experts ont prévenu que nous approchions d’une “zone post-antibiotique” dans laquelle les infections courantes et les blessures mineures seraient à nouveau mortelles.

Si la résistance aux antibiotiques se produit naturellement, l’utilisation abusive des antibiotiques accélère le processus. La surconsommation d’antibiotiques en est un exemple typique. Comme les antibiotiques ne traitent que les infections bactériennes, la prise d’un antibiotique contre un mal de gorge viral n’est pas efficace et peut créer des bactéries plus difficiles à tuer. Le Centre de contrôle et de prévention des maladies (CDC) des États-Unis estime qu’au moins un tiers de toutes les prescriptions d’antibiotiques sont inutiles. Un autre phénomène qui favorise la résistance aux antibiotiques est le sous-dosage, qui se produit lorsque le traitement est interrompu avant la fin de la prescription. En outre, des abus se produisent également chez les animaux, en particulier dans les fermes industrielles où les éleveurs administrent des antibiotiques pour prévenir les maladies et stimuler la croissance des animaux. Les bactéries résistantes se propagent alors et peuvent être transmises à l’homme par la chaîne alimentaire.

En France, un plan national visant à préserver l’efficacité des antibiotiques a été élaboré en 2000. Malgré une campagne de sensibilisation du public, les niveaux de consommation d’antibiotiques restent élevés. Selon l’OMS, la résistance aux antibiotiques est aujourd’hui l’une des plus grandes menaces pour la santé mondiale, la sécurité alimentaire et le développement. À mesure que les antibiotiques utilisés perdent de leur efficacité, un nombre croissant d’infections, telles que la pneumonie, la gonorrhée, la tuberculose ou la salmonellose, deviennent plus difficiles à traiter.

La tuberculose, une maladie réémergente

Pendant longtemps, la tuberculose a été difficile à soigner, mais les antibiotiques ont constitué une avancée majeure et les taux de mortalité ont diminué dans la seconde moitié du XXe siècle. De nombreuses personnes pensent que la tuberculose est une maladie du passé, mais elle n’a jamais été complètement éradiquée. Pire encore, elle a réapparu sous des formes résistantes aux médicaments.

La tuberculose infecte l’homme depuis de nombreux siècles, elle était appelée phtisie dans la Grèce antique ou scofula au Moyen-Âge. Cette maladie infectieuse touche généralement les poumons, mais peut également affecter d’autres parties du corps. Les symptômes courants de la tuberculose pulmonaire active sont une toux avec des expectorations et du sang, des douleurs thoraciques, une perte de poids et de la fièvre. La bactérie responsable, découverte par Robert Koch en 1882, est appelée Mycobacterium tuberculosis. Aujourd’hui, une combinaison d’antibiotiques est utilisée pour traiter la tuberculose et le traitement complet nécessite plusieurs mois. Les causes de la tuberculose résistante aux médicaments comprennent un traitement incomplet ou irrégulier, un traitement erroné ou des médicaments de mauvaise qualité. La prévalence de la tuberculose a aujourd’hui atteint un niveau si inquiétant que l’OMS a déclaré qu’il s’agissait d’une urgence sanitaire mondiale. La maladie devenant de plus en plus difficile à guérir, il est urgent d’améliorer notre compréhension de la tuberculose résistante aux médicaments, d’améliorer le diagnostic de la tuberculose et d’identifier de nouveaux médicaments efficaces contre les bactéries résistantes.

Au CRI, ce défi sanitaire implique 2 équipes interdisciplinaires qui sont à l’intersection de l’enseignement et de la recherche ouverte. Ces équipes travaillent sur des projets visant à lutter contre la résistance aux antibiotiques et la tuberculose résistante aux médicaments, ainsi qu’à améliorer nos connaissances et à impliquer les citoyens.

De nouvelles armes pour découvrir des médicaments

Malgré des avancées majeures dans la technologie de la recherche sur les médicaments, la mise au point d’antibiotiques efficaces reste un processus long, complexe et coûteux. Les nouveaux antibiotiques ont été rares en 30 ans. Au CRI, l’équipe House of Transgenes travaille sur une technologie de science ouverte pour simplifier le processus de découverte de médicaments. “Il y a beaucoup de personnes atteintes de tuberculose, mais peu d’entre elles ont de l’argent à consacrer aux traitements. Et comme il est très difficile de mettre au point de nouveaux médicaments, les sociétés pharmaceutiques n’investissent pas dans le développement de nouveaux traitements contre la tuberculose”, explique Jake Wintermute. Ce boursier de longue date, qui aime se passionner pour les transgènes, est enthousiaste à l’idée d’un avenir où la biologie et les biotechnologies joueront un rôle plus direct dans notre vie quotidienne. Il a quitté les États-Unis il y a huit ans pour travailler en tant que post-doctorant avec Ariel Lindner, cofondateur et directeur de recherche du CRI. À l’époque, le CRI n’existait pas sous la forme que nous lui connaissons aujourd’hui. Il s’agissait essentiellement ” d ‘un simple placard à balais, au bout d’un couloir sale de l’hôpital Cochin “, comme il le dit lui-même. Alors que le CRI s’est développé au fil des ans pour devenir “un institut qui a de l’impact”, Jake Wintermute a développé ses recherches sur la biologie synthétique, en travaillant sur la biologie du vieillissement ou du métabolisme. L’idée d’utiliser le génie génétique pour trouver de nouveaux moyens de traiter la tuberculose est apparue en 2013, lorsqu’il a encadré une équipe d’étudiants participant au concours International Genetically Engineered Machines (iGEM). En plus d’avoir remporté le premier prix, le projet des étudiants a évolué pour devenir la proposition de bourse de Jake Wintermute. “Il a été entièrement inspiré par eux. Il est né de la passion naturelle des étudiants pour aider les gens et résoudre des problèmes tels que la découverte de médicaments contre la tuberculose. Et cela fonctionne. Grâce à eux, nous sommes en mesure de montrer le concept de base du système”.

L’équipe travaille maintenant sur un organisme modèle sûr pour rendre la découverte de médicaments moins coûteuse et plus rapide. Actuellement, la méthode standard pour découvrir un nouveau médicament contre la tuberculose consiste à cultiver la bactérie de la tuberculose(Mycobacterium tuberculosis) et à tester les nouveaux médicaments directement sur elle. Cette méthode est coûteuse, tout d’abord parce que la bactérie de la tuberculose est dangereuse et nécessite beaucoup d’équipement coûteux pour être manipulée en toute sécurité, et ensuite parce que la bactérie de la tuberculose se développe très lentement. Il faut environ 14 jours pour réaliser une expérience sur la bactérie de la tuberculose. L’équipe House of transgenes a donc choisi une autre approche. Elle transfère les gènes de la tuberculose dans une autre bactérie, Escherichia coli (également connue sous le nom d’E. coli), de manière à pouvoir effectuer des découvertes de médicaments directement sur E. coli. Grâce à cette méthode, les scientifiques ne manipulent jamais la vraie tuberculose et ne doivent jamais s’en approcher. Même les gènes qu’ils ont utilisés ne proviennent pas directement de la bactérie de la tuberculose. Ils utilisent uniquement les informations contenues dans la base de données du génome de la tuberculose et les gènes sont synthétisés chimiquement, puis leur parviennent par courrier. “ Au lieu de tester des médicaments sur une bactérie très dangereuse et pathogène, nous pouvons trouver de nouveaux médicaments en utilisant des E. coli modifiés, une bactérie de laboratoire inoffensive qui se développe plus rapidement”, explique la chercheuse Nadine Bongaerts, qui a rejoint l’équipe il y a quatre ans. Cette construction qu’elle a développée au cours de son doctorat s’appelle TESEC, pour “Target-Essential Surrogate E. coli” strains. La vision à terme est celle d’une boîte à outils facile à utiliser, capable de véhiculer des technologies de découverte de médicaments, conçue pour être reproduite et enrichie par les communautés scientifiques du monde entier. Comme le dit Jake Wintermute, “beaucoup de gens veulent participer au processus de découverte de médicaments, mais ils n’ont pas accès aux installations adéquates. Si nous parvenons à rendre cette technologie très bon marché, très rapide et totalement sûre, nous pourrons profiter de leur enthousiasme et leur permettre de participer. L’image qui nous vient à l’esprit est celle d’un étudiant en médecine ou en biologie, que ce soit au lycée ou à l’université, qui apprend juste les bases de l’interaction avec les microbes. Pourquoi ne pas concevoir pour cette personne un cours dans lequel elle effectuerait un dépistage de la tuberculose à l’aide de notre boîte à outils ?

Le chercheur a également créé un cours gratuit en ligne intitulé “Biologie synthétique 1”. Ce cours s’adresse à toute personne intéressée par “l’art et la science de la conception de séquences d’ADN pour les cellules vivantes”. Si vous suivez les leçons, vous pourrez par exemple apprendre à fabriquer du yaourt. En cours de route, vous apprendrez à cultiver, à nourrir et à soigner des bactéries. Et “c’est quelque chose que vous pouvez faire chez vous, dans votre cuisine, sans formation préalable en biologie” Cela fait partie de sa vision de rendre la science plus accessible, en dehors de la communauté universitaire ou de l’industrie biotechnologique traditionnelle. Il explique que la biologie synthétique est aussi l’occasion d’avoir un impact direct sur les problèmes du monde réel à l’avenir. “Legénie biologique se trouve aujourd’hui dans une situation similaire à celle du génie électronique dans les années 1960-70. À cette époque, il y a eu des innovations très importantes dans le domaine de l’informatique : de l’électronique bon marché largement disponible, des logiciels libres qui peuvent être partagés. Cela a permis au domaine de l’informatique de se développer très rapidement, passant d’un domaine coûteux et réservé à un petit nombre de groupes spécialisés à un domaine moins coûteux et répandu dans le monde entier. Nous pensons donc que la biologie se trouve dans une situation similaire aujourd’hui, parce que la biologie devient beaucoup plus facile à concevoir et que l’ADN est devenu beaucoup moins cher à éditer ou à synthétiser. Notre compréhension de la biologie évolue à un point tel que nous pouvons commencer à apporter des changements dans un système vivant dont les résultats sont prévisibles”

C’est en effet grâce à la biologie synthétique que l’équipe a pu élaborer son outil scientifique ouvert. Pour commencer, ils ont axé le projet sur la découverte de médicaments contre la tuberculose, mais la boîte à outils TESEC pourrait être appliquée à n’importe quel agent pathogène. Comme l’explique Nadine Bongaerts, “les gens peuvent facilement, comme des briques de lego, prendre certaines parties et faire d’autres combinaisons. Il s’agit d’une boîte à outils communautaire que chacun peut partager, mais aussi construire à part”.

Lutter contre l’émergence de la résistance aux antimicrobiens

Bien qu’elle soit évitable et traitable, la tuberculose est devenue une menace majeure pour la santé mondiale. “Si nous examinons l’incidence de la tuberculose résistante aux médicaments dans le monde entier, nous ne trouvons pas un seul pays sur la carte qui n’ait pas de cas signalé. Cela signifie qu’il s’agit plus ou moins d’un problème mondial”, explique Anshu Bhardwaj, chargée de recherche à long terme. Elle travaille sur la tuberculose depuis dix ans, animée par le désir de contribuer à la santé publique. Il y a un an, elle a associé ses expériences en matière de crowdsourcing et de génomique à l’interdisciplinarité de l’IRC. L’objectif de son équipe AB-Open lab est de relever le défi de la résistance aux antimicrobiens en utilisant des outils de génomique et d’intelligence artificielle. Le plan d’action mondial adopté par l’Assemblée mondiale de la santé définit cinq objectifs pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens. Les deux premiers visent à améliorer les connaissances par la surveillance et la recherche, tout en sensibilisant à la résistance aux antimicrobiens par la communication et la formation.

Dans le cas de la tuberculose, l’un des défis à relever est la nécessité d’identifier les infections dues à des mycobactéries non tuberculeuses (MNT). Les MNT sont une classe de 180 espèces différentes présentes naturellement dans l’environnement. Elles vivent dans l’eau ou le sol et peuvent infecter les humains ou les animaux. Sur le plan clinique, elles sont très semblables à la tuberculose. Les symptômes comprennent la toux, la fièvre, l’essoufflement, la perte de poids ou le manque d’appétit, la sensation de fatigue… La présentation de la maladie étant similaire à celle de la tuberculose, il est essentiel de connaître les espèces de MNT et leurs profils de résistance aux médicaments pour prescrire un traitement approprié.

Actuellement, le diagnostic de la tuberculose a été amélioré car les cliniciens utilisent une méthode précise pour identifier Mycobacterium tuberculosis, basée sur des fragments uniques du génome bactérien. Les mêmes marqueurs ne sont pas encore connus, ni établis pour les MNT. “Lorsque l’on demande aux cliniciens ce qu’ils font réellement pour le diagnostic, on se rend compte que seuls quelques laboratoires tentent actuellement de caractériser les MNT”, explique Anshu Bhardwaj Explique Anshu Bhardwaj. Elle ajoute que le traitement des infections à MNT est encore empirique. “Les médicaments que nous donnons à un patient atteint de tuberculose sont les mêmes que ceux que nous donnons à un patient atteint de MNT. Mais dans le cas de la tuberculose, nous disposons d’un régime fixe, ce qui permet de savoir quel médicament et quelle combinaison sont administrés pendant combien de temps. Il n’y a pas de norme mondiale pour les infections à MNT que tout le monde suit, alors les cliniciens essaient de mélanger et d’assortir. On voit comment le patient réagit et on continue à changer de traitement. Le problème est que si l’on n’associe pas le bon antibiotique au bon agent pathogène, au lieu de guérir le patient, on contribue en fait à augmenter la résistance”

Par conséquent, l’objectif de son projet au CRI est d ‘”identifier des marqueurs que nous pouvons utiliser pour déterminer s’il s’agit d’une tuberculose ou d’une MNT. Ensuite, s’il s’agit d’une MNT, laquelle, et une fois que vous savez laquelle, pouvez-vous dire si cette espèce ou cette souche particulière répondra ou non à l’antibiotique X Y Z mais peut répondre à A B et C ?”

Rania Assab, chercheuse postdoctorale à AB-openlab, travaille sur un logiciel de calcul pour mieux délimiter les espèces de MNT : “Nous comparons les séquences de génomes entiers de MNT et travaillons sur l’identification de points communs ou de fragments uniques. Au-delà de ces gènes, lesquels sont des signatures de la résistance à un antibiotique particulier ?” Parmi les espèces de MNT, ils travaillent en particulier sur Mycobacterium abscessus. C’est le germe le plus pathogène et le plus résistant aux médicaments, c’est pourquoi les scientifiques l’ont baptisé “cauchemar incurable“. Cette mycobactérie présente une résistance intrinsèque et acquise aux antibiotiques couramment utilisés, ce qui limite les options thérapeutiques pour les infections.

Le projet est financé par la foule, car les chercheurs travaillent en étroite collaboration avec des partenaires du monde entier. Ils souhaitent obtenir un retour d’information de la part de la communauté qui se trouve à l’interface entre les patients et l’élaboration des protocoles. “Les découvertes de médicaments se font généralement dans un environnement très confidentiel. Ainsi, lorsque les choses échouent, on ne sait jamais pourquoi elles échouent. Même en cas de succès, seuls les résultats sont partagés, mais pas le processus. Il y a beaucoup de lacunes dans l’apprentissage, alors nous avons pensé : pourquoi ne pas rendre le processus ouvert à la participation de tous ? Anshu Bhardwaj explique : “Nous mettons en place des laboratoires de référence pour les algorithmes que nous développons. Ils peuvent les tester en clinique et s’ils fonctionnent, ils peuvent les utiliser. Et si ce n’est pas le cas, ils peuvent nous faire part de leurs commentaires sur les améliorations à apporter. Nous ne faisons pas ce travail de manière isolée”

Une autre partie du travail est axée sur l’éducation. La résistance aux antimicrobiens étant un concept complexe à communiquer, l’idée était de commencer par éduquer les enfants et les adolescents. C’est pourquoi le chercheur post-doctoral de l’AB-openlab Raphaël Goujet développe une application de jeu pour comprendre le concept et les défis de la résistance antimicrobienne: “L’objectif n’est pas seulement d’apprendre quelque chose. Il ne s’agira pas d’un jeu éducatif où l’on doit mémoriser des choses, ce jeu est conçu pour encourager les gens à utiliser les antibiotiques à bon escient”. Le premier prototype est déjà disponible, avec 9 niveaux de jeu. “Nous introduisons des concepts qui ne sont pas très faciles à communiquer”, explique Anshu Bhardwaj. “Par exemple, si nous examinons les comportements, lorsqu’un médecin prescrit un régime d’antibiotiques pour 5 jours, de nombreuses personnes ne le terminent pas parce qu’elles se sentent bien après 3 jours. Autre exemple : chez moi, quelqu’un d’autre est malade et le médecin lui prescrit un antibiotique. Une semaine plus tard, je tombe malade et il s’agit peut-être de la même infection. Je me prescris donc des antibiotiques à moi-même. Toutes ces pratiques sont mauvaises et conduisent à une mauvaise utilisation des antibiotiques Le jeu est stratégique : si vous ne tuez pas le bon agent pathogène avec le bon antibiotique, vous verrez apparaître davantage d’agents pathogènes résistants et vous perdrez la partie. Si vous n’administrez pas le bon nombre de doses d’antibiotiques, l’agent pathogène reviendra. Pour gagner, le joueur doit comprendre correctement le fonctionnement des antibiotiques. Un chatbot est développé en parallèle grâce à la puissance de l’intelligence artificielle et sera intégré au jeu. Il conseillera le joueur et lui donnera des détails spécifiques sur les différents pathogènes, leur cycle de vie, les symptômes et les traitements… Pour Anshu Bhardwaj, ce projet a été rendu possible par l’environnement unique du CRI, qui favorise l’interdisciplinarité grâce à de nombreuses collaborations :“Cela me permet d’intégrer facilement différentes compétences. Cela permet à quelqu’un comme moi, qui est biologiste, de travailler avec quelqu’un qui a fait son doctorat en conception de jeux”.